Sicurezza cardiaca dei farmaci per l’ADHD in bambini ed adolescenti

Malgrado il crescente utilizzo dei farmaci psicostimolanti, indicati nel trattamento dell’ADHD (deficit dell’attenzione/sindrome da iperattività), nella popolazione generale ed in particolare nei bambini e negli adolescenti e le evidenze di gravi eventi avversi ad essi associati, mancano formali studi epidemiologici e sono scarsi i dati a lungo termine sulla loro sicurezza.
Uno studio retrospettivo di coorte, recentemente pubblicato ⁽¹⁾ condotto al fine di fornire una reale stima dell’incidenza di eventi avversi cardiaci in bambini con diagnosi di ADHD, conclude che il problema della manifestazione di gravi disturbi cardiaci dovrebbe essere affrontato con maggiore impegno.

Premessa
Considerato il nuovo impiego cronico degli psicostimolanti, nel trattamento dell’ADHD, in più del 5% dei bambini Americani ( 2) e la crescita rapida del loro utilizzo negli adulti, risulta significativo avere una misura dell’intensità del dibattito, alimentato dalla carenza di dati evidenti, riguardo la loro sicurezza e opportunità d’uso.
Comparazioni longitudinali, infatti, suggeriscono che, nell’ultimo decennio, le diagnosi ed i trattamenti dei bambini con ADHD hanno avuto una crescita continua, che circa 1/3 dei bambini trattati di recente sono esposti a trattamenti cronici per 2 o più anni e che il 15% di essi continua tali trattamenti per più di 5 anni ⁽³⁾.
Nel febbraio del 2006, il Drug Safety and Risk Management Advisory Committee dell’FDA ha votato una mozione d’allarme sui rischi cardiovascolari dei farmaci stimolanti il sistema nervoso centrale usati per il trattamento dell’ADHD e raccomanda di mettere un forte avvertimento sulla loro confezione, evidenziato in un riquadro nero (“box nero”), per informare del pericolo di infarti, attacchi apoplettici e morte improvvisa ⁽⁴⁾.
In risposta, il suggerimento del Pediatric Advisory Committee dell’FDA è che un “box nero” potrebbe non essere adeguato, dal momento che questo provvedimento è indicato nei casi in cui l’analisi del rischio/beneficio dovrebbe suggerire di non utilizzare il farmaco, che non è il caso degli stimolanti, data la forte evidenza della loro efficacia nel trattamento e la debole evidenza dei rischi ⁽⁵⁾.
La decisione della Drug Safety Advisory Committee, comunque, nasce dalla considerazione della ben nota propensione dei simpaticomimetici ad aumentare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca, dell’evidenza di eventi avversi associati ad altri farmaci della stessa classe (tipo metanfetamina e fenilpropanolamina) ⁽⁶⁾, del rapido aumento dell’uso degli stimolanti e dell’ampio numero di bambini ed adolescenti ad essi esposti ⁽⁴⁾.
L’evidenza clinica del rischio cardiaco degli stimolanti, approvati per il trattamento dell’ADHD, è fornita dai dati di trial placebo-controllati forniti dal MedWatch, un'organizzazione per la vigilanza precoce degli eventi avversi dell’FDA, che dimostrano aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca ^(7-12), tipicamente descritta di media o breve durata, gestibile con aggiustamenti della dose e della durata ^(13,14), infarto del miocardio in vari casi, stroke e morte improvvisa ⁽¹⁵⁾.
Nel febbraio del 2005 l’Health Canada aveva imposto il ritiro dell’Adderall XR, un’anfetamina a lento rilascio, dopo aver ricevuto 20 segnalazioni, a livello internazionale, di morte improvvisa. Questo perché, malgrado da tali report risultava dubbio il nesso di causalità, soprattutto perchè in molti di essi un’autopsia rivelava malattie cardiache congenite non diagnosticate ⁽¹⁶⁾, il tasso d’incidenza di morti improvvise nella popolazione generale risultava lievemente più alto se comparato con il tasso di segnalazioni spontanee per il previsto numero di bambini esposti, secondo l’FDA, all’Adderall.
L’Health Canada, dopo 6 mesi, per mancanza di solide evidenze cliniche ha revocato la sua decisione ^(17,18).

Lo studio
I dati relativi a 10 anni (tra luglio 1994 e giugno 2004), forniti dal Florida Medicaid, un programma sanitario degli Stati Uniti di aiuto alle famiglie con basso reddito, hanno riguardato un totale di 2.131.953 bambini ed adolescenti, tra i 3 ed i 20 anni di età, tutti beneficiari di un intervento ospedaliero e non per diagnosi di ADHD (come definizione ICD-9).
Le informazioni riguardo gli esiti e le cause di morte sono state ottenute dal Vital Statistic Death Registry ed incrociati con i dati del Medicaid.
Nelle analisi sono state considerate le prime diagnosi ed il primo uso di stimolanti, dopo almeno 6 mesi di continua eleggibilità nel Medicaid, senza una precedente richiesta di stimolanti o diagnosi di ADHD ⁽¹⁹⁾.
Gli end points considerati sono stati: morte per malattia circolatoria, primo ricovero ospedaliero con diagnosi principale di infarto acuto del miocardio, disturbo ipertensivo, angina, aneurisma aortico o toracico ed aritmia, prima visita al pronto soccorso a causa degli stessi eventi cardiaci o per sintomi cardiaci tipo sincope, tachicardia o palpitazioni, prima visita medica per eventi o sintomi cardiaci.
I pazienti con fattori di rischio di eventi cardiaci, anomalie cardiache congenite ed altre malattie ereditarie spesso associate a eventi avversi del sistema circolatorio, sono stati identificati attraverso la presenza di interventi loro assegnati, al tempo dello studio, per diagnosi di: anemia emolitica, emofilia, anomalie del bulbo aortico, della chiusura del setto cardiaco ed altre anomalie cardiache congenite, anomalie congenite dell’apparato circolatorio, sindrome Down, disgenesia delle gonadi e sindrome dell’X Fragile.
Una preesistente patologia cardiaca è stata definita dalla presenza, nei 6 mesi precedenti la prima diagnosi di ADHD o la prima prescrizione di stimolanti, di una richiesta ospedaliera o non ospedaliera di intervento per: disturbo circolatorio, tachicardia o palpitazioni e dolore al petto.
E’ stato considerato anche l’uso concomitante di altri farmaci, associati ad effetti cardiaci: anoressizzanti; inibitori delle mono-amminossidasi; broncodilatatori (beta-agonisti, ipratropio o analoghi della teofillina); antidepressivi; antipsicotici. Non sono stati considerati i decongestionanti orali, dal momento che sono disponibili in molte formulazioni da banco e sono largamente impiegati.

Dei 2.131.953 inizialmente selezionati, la coorte finale ha incluso 55.383 pazienti, divisi in 2 gruppi:

• 32.807 con uso di stimolanti
• 22.576 senza uso di stimolanti

I pazienti utilizzatori di stimolanti, rispetto ai non utilizzatori, sono risultati essere più facilmente di sesso maschile, di razza bianca, non Ispanici e consumatori di altri farmaci psicotropi (antidepressivi e antipsicotici).
L’età dei pazienti con uso corrente di stimolanti, durante lo studio, è stata in media più bassa di 1 anno rispetto a quelli con un uso precedente o non uso. La distribuzione dei pazienti con storia di malattia circolatoria è risultata simile nei 2 gruppi.
Il numero di anni-persona complessivo nel periodo dell’osservazione è stato di 124.932, di cui:

• 42.612 anni-persona (con uso corrente di stimolanti)
• 35.671 anni-persona (con uso precedente di stimolanti)
• 46.649 anni-persona (con non uso)

Nel periodo dello studio, tra i bambini, si sono verificati 73 casi di morte (tasso di mortalità = 58.4/100.000 anni-persona).
Rank order di prevalenza di causa:

• 21 incidenti
• 8 disturbi del sistema nervoso centrale
• 7 omicidi
• 5 malattie del sistema circolatorio (4.0/100.000 anni-persona)

Tra i 42.612 anni-persona (con uso corrente di stimolanti) sono stati osservati:

• nessun caso di morte cardiaca
• 27 ricoveri in bambini per malattia cardiaca (21.6/100.000 anni-persona)
• 1091 visite in pronto soccorso in bambini per cause o sintomi cardiaci (8.7/100.000 anni-persona)
  • sincope (nel 33,7% dei casi)
  • aritmia cardiaca (nel 32,6% dei casi)
  • tachicardia e palpitazioni (nel 15,7% dei casi)
  • disturbo ipertensivo (nel 14,7% dei casi)

L’uso corrente di stimolanti è stato associato ad aumento del rischio di:

• visita al pronto soccorso per cause o sintomi cardiaci del 20% vs non uso (HR aggiustato: 1.20; 95% CI: 1.04-1.38)
• visita in ambulatorio per cause o sintomi cardiaci del 21% vs non uso (95% CI: 1.04-1.38)

L’uso precedente di stimolanti non è stato associato all’aumento di tale rischio vs non uso (HR aggiustato: 1.02; 95% CI: 0.86-1.20).
Dalla comparazione tra uso corrente ed uso precedente risulta un HR=1.17 (95% CI: 1.00-1.38).

Altri fattori di rischio di visita al pronto soccorso risultati dalla stima di un modello di regressione, sono rappresentati da:

• età (con un rischio più basso per i bambini di età <15 anni vs bambini di età 15≥anni; HR: 0.62; 95% CI: 0.53-0.72)
• anomalie congenite (HR: 2.31; 95% CI: 1.84-2.90)
• storia di disturbo circolatorio (HR: 3.70; 95% CI: 2.96-4.63)
• invalidità (HR: 1.19; 95% CI: 1.04-1.35)
• uso di antidepressivi (HR: 1.80; 95% CI: 1.54-2.12)
• uso di antipsicotici (HR: 1.48; 95% CI: 1.23-1.78)
• uso di broncodilatatori (HR: 1.67; 95% CI: 1.37-2.03)

I bambini di razza nera sono meno a rischio di visita al pronto soccorso vs i bambini non di razza nera (HR: 0.83; 95% CI: 0.72-0.94); simili risultati sono osservati anche riguardo al rischio di visita medica.

L’esposizione ad altri farmaci è risultata:

• in 1 caso ad inibitori delle mono-aminossidasi (parecchi mesi prima dell’esposizione a stimolanti)
• in nessun caso a soppressivi dell’appetito.

Secondo ICD-9-CM, su 1091 visite in pronto soccorso 10 hanno riguardato avvelenamento da stimolanti e nessun caso è stato identificato come aggiunta a stimolanti.

Commento
Dallo studio emergono 2 importanti risultati. Il primo, che l’uso di stimolanti il sistema nervoso centrale è associato ad un aumento dell’incidenza di visite al pronto soccorso ed in ambulatorio per sintomi cardiaci; il secondo, che l’incidenza di eventi gravi e fatali, per disturbi circolatori nella popolazione in esame, è bassa e sembrerebbe simile alle stime nazionali, ma dai dati si evince anche che la manifestazione dei sintomi nei disturbi cardiaci è probabilmente rara per il gruppo di età e per il periodo del follow-up considerati.
Durante il 2002 ⁽²⁰⁾, il tasso dei ricoveri ospedalieri associati a disturbi del sistema circolatorio in pazienti di età <15 anni, esclusi i neonati, è stato del 52/100.000, valore più alto di quello trovato dallo studio.
Tuttavia, le stime nazionali, che riflettono la distribuzione per età della popolazione con ADHD, potrebbero essere più basse dal momento che i bambini di età <3 anni, che hanno un tasso di ricovero in ospedale più alto rispetto a quelli scolarizzati, non sono inclusi nelle analisi.
Il tasso di mortalità nazionale annuo per disturbi cardiaci, nel 2002, è risultato:

• 1.1/100.000 tra 1 e 4 anni di età,
• 0.5/100.000 tra 5 e 9 anni di età,
• 0.8/100.000 tra 10 e 14 anni di età
• 2.0/100.000 tra 15 e 19 anni di età,

mentre dai dati dello studio risulta di 58.4/100.000 anni-persona e nessuno dei casi insorto durante l’uso di stimolanti ⁽²¹⁾.
Malgrado il numero di ricoveri in ospedale o di morte per eventi cardiaci sia tanto basso da non poter fare significativi confronti, la bassa incidenza di eventi avversi ed il piccolo aumento del rischio di visite al pronto soccorso, fanno ritenere che il rischio associato agli stimolanti sia molto più subdolo di quanto possa emergere dallo studio che, inoltre, non può fornire risposte circa il possibile aumento del rischio di malattie cardiache in età adulta per i bambini trattati per parecchi anni con stimolanti.
Questo non solo invita ad appropriate ricerche prospettiche, ma pone anche il problema dell’interpretazione della significatività clinica dei dati.
Potrebbero essere fatte diverse considerazioni metodologiche importanti per l’interpretazione dei risultati. Ad esempio, malgrado lo studio si sia servito di un’analisi multivariata, che con successo esegue un aggiustamento per fattori di rischio cardiaco, potrebbero sfuggire altri confounder, come l’uso concomitanti di altri farmaci con effetti avversi cardiaci che non sono rimborsati dal Medicaid o difetti cardiaci congeniti.
La decisione di usare uno stimolante dovrebbe basarsi sulla gravità dell’ADHD e sulla presenza di comorbità.
L’ADHD non è associata a sintomi cardiaci, ma molti studi suggeriscono che ansietà e disturbo da attacchi di panico possono causare un aumento dell’attività simpatica e ridurre l’attività cardiaca vagale ^(22,23).
Pazienti con comorbità, tipo depressione o ansietà, possono presentare anche una limitata capacità a sopportare sintomi potenzialmente minori, tipo l’ansietà in presenza di tachicardia o potrebbe non essere riconosciuto un coesistente disturbo mentale, alla visita al pronto soccorso ^(24,25).
Nello studio sono stati identificati 5612 pazienti con diagnosi di disturbo d’ansia, durante il periodo dello studio e la presenza di tale diagnosi è stata associata indipendentemente ad un aumento di visite al pronto soccorso (HR: 1.45; 95% CI: 1.25-1.68), mentre non produce alcun cambiamento per gli stimolanti (HR: 1.21; 95% CI: 1.05-1.39). Allo stesso modo, l’inclusione del numero totale di un’unica diagnosi di disturbo mentale, per severità dei casi come covariata, nel modello di regressione Cox non trova alcuna associazione con visite al pronto soccorso e nessuna modifica di HR per gli stimolanti.
La percezione della gravità dell’evento che porta alla visita in pronto soccorso riflette soprattutto aspetti socioculturali legati alle famiglie. Infatti, la consapevolezza dei potenziali eventi avversi cardiaci degli stimolanti può determinare una maggiore propensione a richiedere cure mediche per sintomi minori, mentre bambini non esposti a farmaci, con sintomi simili, rischiano di non ricevere cure mediche. Di tale bias critico, ne tengono conto solo gli studi condotti negli ultimi 2 anni, da quando i report di eventi avversi cardiaci sono stati pesantemente presi in considerazione, tanto da determinare il recente avviso da parte dell’FDA, mentre prima del 2004 di tali problemi raramente se ne parlava.
E’ anche possibile commettere errori riguardo la relazione tra l’esposizione a farmaci ed eventi cardiaci correlati. Molti eventi cardiaci, ad esempio, possono sfuggire e può non essere corretta la definizione per età di giovane consumatore o non consumatore.
Cohen e collaboratori ⁽²⁶⁾, sulla base di un progetto nazionale di sorveglianza sugli eventi avversi, stimano che, nel 2004, circa 3075 pazienti sono stati visitati al pronto soccorso a causa di eventi avversi da stimolanti utilizzati nel trattamento dell’ADHD, escluso l’abuso o l’avvelenamento intenzionale.
Inoltre, il Drug Abuse Warning Network, progettato nel 2004, riporta che circa 102.000 visite al pronto soccorso su tutto il territorio nazionale sono causate da uso illecito di stimolanti e che 2642 visite al pronto soccorso sono attribuite a metilfenidato e ad anfetamina o desamfetamina, utilizzati a scopo terapeutico ^(27,28).
Entrambi i sistemi di sorveglianza, basati sulla diagnosi medica e sulla documentazione degli effetti dei farmaci quando i pazienti presentano i sintomi, possono sottostimare la reale incidenza.
Generalizzando l’eccesso del rischio di visite al pronto soccorso per eventi cardiaci da stimolanti, dell’1,6/1000 anni-persona considerato dallo studio, ai 2.5 milioni di giovani, tra 4- 17 anni, che durante il 2003 ⁽²⁾ hanno assunto farmaci per l’ADHD, potrebbero essere attribuite agli stimolanti circa 4000 visite al pronto soccorso su tutto il territorio nazionale.
Una particolare attenzione va rivolta ai pazienti ad elevato rischio di disturbo cardiaco, tipo gli adulti trattati off-label per depressione post-stroke. Considerando poi l’impatto a lungo termine dell’ipertensione sui disturbi cardiaci, le conseguenze dell’esposizione cronica a stimolanti nella giovane età potrebbe manifestarsi dopo una decina di anni ed è necessario che studi prospettici considerino un periodo di follow-up più lungo.
A tale proposito l’FDA, nel 2007, ha raccomandato ai produttori di redigere delle guide all’uso di tali farmaci per i pazienti ⁽²⁹⁾.
Va ancora considerato che nello studio sono stati valutati gli effetti degli stimolanti come classe di farmaci, mentre potrebbero esserci delle differenze tra le varie molecole o le diverse preparazioni e la valutazione di tali differenze dovrebbe rappresentare una priorità.
Già nel 2005 un avviso dell’FDA ⁽³⁰⁾ supportava l’evidenza di un tale effetto di classe, concludendo che le alterazioni della pressione arteriosa sono affidabili predittori di esiti cardiovascolari, che devono essere messi in evidenza nei foglietti illustrativi di tutti i farmaci di tale classe.
Infatti casi di morte cardiaca improvvisa sono imputati sia ad anfetamine sia a metilfenidato.
Nello studio non è stata presa in considerazione l’atomoxetina che, malgrado non sia classificata come stimolante, determina un aumento della disponibilità di norefedrina nei neuroni che, come è stato osservato, porta ad aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa.

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Link:

• Additivi alimentari ed iperattività nei bambini
• Nuove informazioni riguardanti rare reazioni avverse psichiatriche associate a tutti i farmaci impiegati nell’ADHD
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