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Archivio News Scientifiche 2007
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Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di più. La polimiosite ed altri tipi di miopatia possono essere effetti avversi di classe indotti dagli inibitori della pompa protonica?
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
La polimiosite viene indicata, dal New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP) e dal WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring: the Uppsala Monitoring Centre (UMC), quale possibile reazione avversa associata all’uso di omeprazolo
(1,2). Studi post marketing e dati provenienti dalla letteratura internazionale hanno inoltre dimostrato che vari tipi di miopatia inclusa la polimiosite possono manifestarsi nei pazienti sottoposti a terapie con inibitori della pompa protonica (PPI).
In un recente lavoro Clark e Strandell
(3) hanno rivisto, nel WHO Adverse Drug Reaction (ADR) Database (VigiBase) e nella letteratura internazionale, i case report riferiti ai disturbi muscolari associati all’uso di PPI.
Scopo dello studio è stato quello di confermare o addirittura rafforzare il segnale evidenziato inizialmente dal NZ IMMP che ha riportato tre casi di polimiosite in pazienti trattati con omeprazolo
(4).
Lo studio
Le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse da farmaci (ADR) vengono inviate al WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala Monitoring Centre (UMC) in Svezia, da 79 centri nazionali di monitoraggio delle ADR sparsi in tutto il mondo. I casi clinici, registrati in formato comune, vengono elaborati ed inseriti nel database sulle ADR. Oltre 3,500,000 di casi sono stati registrati dal centro, che rappresenta pertanto l’unica fonte internazionale di informazioni sulle ADR
(5).
Nel marzo del 2005, è stata effettuata nel Vigabase (il database sulle ADR dell’OMS) una ricerca atta ad identificare i case report dei PPI omeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo e rabeprazolo. Per la ricerca sono stati utilizzati i seguenti preferred terms riferiti alla miopatia:
- miopatia
- aumento della creatin fosfochinasi (CPK)
- debolezza muscolare
- mialgia
- miopatia
- miosite
- polimiosite
- rabdomiolisi
Sono state riviste anche diverse fonti letterarie, tra le quali riviste scientifiche, database di informazione sui farmaci, il Physicians’ Desk Reference on line
(6), il Martindale on line
(7) ed il DrugDex on line
(8).
Risultati
Review dalla letteratura
Per l’omeprazolo, il Physicians’ Desk Reference on line
(6) classifica la mialgia e la miopatia quali eventi avversi che si manifestano in meno dell’1% dei pazienti trattati col farmaco. Il Martindale on line
(7) riporta un caso di debolezza muscolare manifestatosi in una donna di 78 anni sottoposta all’assunzione di omeprazolo. Questo caso è indicativo di polimiosite in quanto, dopo 4 settimane di trattamento, la donna ha manifestato la necessità di un supporto per la deambulazione e per alzarsi. La causalità dell’omeprazolo nella reazione avversa è stata definita probabile in quanto la relazione temporale tra somministrazione del farmaco e comparsa dei sintomi è risultata plausibile, inoltre la debolezza si è risolta al dechallenge e si è ripresentata al rechallenge. Il Martindale fa inoltre notare che alcuni casi di cefalea associata alla somministrazione di omeprazolo sono stati accompagnati da artralgia o mialgia. Secondo il DrugDex, eventi avversi muscoloscheletrici associati all’uso di omeprazolo, inclusi crampi muscolari, mialgia, dolori alle articolazioni, agli arti ed alla schiena, si manifestano in circa l’1% dei pazienti trattati. Il DrugDex inoltre indica la rabdomiolisi quale risultato di un’interazione tra omeprazolo e fluvastatina.
Per quanto concerne gli altri PPI su DrugDex e Martindale è possibile ritrovare un caso in cui l’uso del lansoprazolo è stato associato a mialgia, eosinofilia e gonfiore. Il Medicines Compendium, il riassunto delle caratteristiche del prodotto per il Regno Unito
(9), dichiara che la rabdomiolisi è un’ADR grave che si può manifestare associando un prodotto contenente lansoprazolo e claritromicina a lovastatina o simvastatina. Inoltre, Sipe e coll.
(10) riportano un’interazione tra un PPI (esomeprazolo) ed atorvastatina che ha determinato incremento dei livelli di CK, blocco atrioventricolare di terzo grado e rabdomiolisi. Le segnalazioni post marketing di rabdomiolisi per il pantoprazolo e per il rabeprazolo sono menzionate nel Physicians’ Desk Reference
(6). La sezione post marketing dello stesso Physicians’ Desk Reference riferisce inoltre un incremento dei livelli di CPK conseguenti all’uso di pantoprazolo.
Ricerche effettuate nella letteratura generale (Medline e PubMed) hanno evidenziato soltanto un piccolo numero di segnalazioni pubblicate in riferimento a problemi muscolari associati all’uso di PPI tra le quali vi è quella sopra riportata
(10,11).
Analisi dei casi riportati nel Vigibase
Tra tutte le reazioni avverse la mialgia è la più segnalata. Il database contiene 868 casi di mialgia. Tuttavia, a causa dell’elevato numero di casi e poiché la mialgia è un termine aspecifico che indica un’ampia varietà di condizioni, la “mialgia” è stata esclusa dalle successive analisi effettuate in questo studio.
Per le restanti combinazioni è stato selezionato un sottoinsieme delle segnalazioni originali nelle quali è stato richiesto un maggior numero di dati per assegnare la causalità. I dati mancanti sono stati richiesti ai centri nazionali ed i casi in cui tali dati sono stati ottenuti, sono stati inseriti. La miopatia è stata definita come una qualsiasi patologia dei muscoli scheletrici, comprendente la mialgia. La miosite è stata definita come un’infiammazione muscolo-scheletrica comprendente anche la polimiosite. La polimiosite è stata definitae come una condizione infiammatoria dei muscoli con un’eziologia autoimmune caratterizzata da debolezza muscolare prossimale (assiale) e da una storia di incremento dei livelli di CPK.
Nel marzo del 2005 il database dell’OMS conteneva 292 segnalazioni spontanee di reazioni avverse da PPI ed almeno uno dei preferred terms: creatin fosfochinasi (CPK), debolezza muscolare, miopatia, miosite, polimiosite e rabdomiolisi. L’omeprazolo, il farmaco maggiormente commercializzato, è risultato anche quello col maggior numero di segnalazioni.
Nell’analisi sono stati inclusi i case report dei PPI, ottenuti valutando i suddetti preferred terms, provenienti da 21 paesi, principalmente dagli Stati Uniti e dal Regno Unito.
In un terzo dei case report (107 su 292), un PPI è risultato l’unico farmaco somministrato mentre in 204 case report un PPI è stato considerato l’unico farmaco sospetto. Nel 57% delle segnalazioni in cui i pazienti assumevano dei farmaci concomitanti, un PPI è stato considerato l’unico farmaco sospetto per la reazione avversa. In 34 casi clinici è stata riportata la somministrazione concomitante di una statina, mentre in 18 casi è stato riportato un altro PPI. In otto pazienti in cui l’unico farmaco sospetto è risultato un PPI è stata riscontrata l’assunzione concomitante di una statina. I farmaci maggiormente co-segnalati sono stati la claritromicina, l’acido acetilsalicilico e la ranitidina. In 11 segnalazioni la claritromicina è stata sospettata quale causa alternativa al PPI per la reazione avversa mentre in 7 casi è stata indicata quale farmaco concomitante. L’acido acetilsalicilico è stato riportato quale farmaco concomitante in 15 segnalazioni mentre la ranitidina è stata assunta in concomitanza da 13 pazienti.
La
tabella mostra il numero di eventi segnalati per ogni farmaco incluso nell’analisi, i vari tipi di miopatia ed il numero di eventi con esito fatale.
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Tabella. Eventi muscolari* (esclusa la mialgia) conseguenti all’assunzione di PPI, numero di case report con esito fatale e numero di paesi segnalatori |
| Tipi di problemi muscolari |
N. di segnalazioni |
N. di casi con esito fatale |
N. di paesi segnalatori |
| Omeprazolo |
| Incremento della CPK |
44 |
1 |
6 |
| Debolezza muscolare |
91 |
0 |
16 |
| Miopatia |
28 |
1 |
9 |
| Miosite |
12 |
0 |
4 |
| Polimiosite |
5 |
2 |
3 |
| Rabdomiolisi |
9 |
1 |
3 |
| Pantoprazolo |
| Incremento della CPK |
23 |
1 |
5 |
| Debolezza muscolare |
14 |
0 |
6 |
| Miopatia |
2 |
0 |
2 |
| Miosite |
3 |
1 |
2 |
| Polimiosite |
1 |
0 |
1 |
| Rabdomiolisi |
12 |
0 |
4 |
| Lansoprazolo |
| Incremento della CPK |
15 |
0 |
5 |
| Debolezza muscolare |
21 |
0 |
8 |
| Miopatia |
13 |
0 |
3 |
| Miosite |
5 |
0 |
3 |
| Polimiosite |
0 |
- |
- |
| Rabdomiolisi |
6 |
1 |
3 |
| Esomeprazolo |
| Incremento della CPK |
7 |
0 |
4 |
| Debolezza muscolare |
7 |
0 |
4 |
| Miopatia |
2 |
0 |
1 |
| Miosite |
1 |
0 |
1 |
| Polimiosite |
0 |
- |
- |
| Rabdomiolisi |
8 |
0 |
3 |
| Rabeprazolo |
|
|
|
| Incremento della CPK |
5 |
0 |
4 |
| Debolezza muscolare |
11 |
0 |
5 |
| Miopatia |
2 |
0 |
2 |
| Miosite |
2 |
0 |
2 |
| Polimiosite |
0 |
- |
- |
| Rabdomiolisi |
1 |
0 |
1 |
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* il numero di eventi può differire dal numero di casi in quanto più PPI possono essere stati somministrati in concomitanza |
Casi pubblicati nei quali la miopatia è stata indicata quale reazione avversa ai PPI
Oltre il caso riportato da Garrote e coll.
(11), sono stati identificati nel Vigibase altri casi nei quali è stata dimostrata una relazione causale tra somministrazione di PPI ed insorgenza di miopatia
(12).
Il primo di questi casi è stato osservato in Svizzera e comprende 3 segnalazioni che hanno coinvolto lo stesso paziente ma diversi PPI. Si tratta di un uomo di 69 anni cui è stato prescritto il lansaprazolo (30-60 mg/die) e che ha manifestato mialgia e debolezza muscolare dopo 34 giorni di terapia. Ventitré giorni dopo la sospensione del farmaco il paziente è guarito senza conseguenze (dechallenge positivo). Successivamente il paziente è stato sottoposto alla somministrazione di esomeprazolo (20-40 mg/die) ed i sintomi muscolari si sono ripresentati. Dopo aver nuovamente interrotto la terapia l’ADR si è risolta. Il paziente ha quindi iniziato una terapia con rabeprazolo manifestando di nuovo mialgia e debolezza. La somministrazione di rabeprazolo è stata interrotta e per la terza volta il paziente è guarito senza conseguenze.
Gli autori di questo case series indicano una probabile relazione di causalità tra somministrazione dei tre PPI ed insorgenza dei sintomi muscolari. Dechallenge e recehallenge positivi avvalorano tale ipotesi.
Altri 2 casi pubblicati, provenienti uno dalla Nuova Zelanda l’altro dalla Germania, sono stati presi in considerazione.
- Nel primo caso una ragazza di 22 anni ha sviluppato debolezza muscolare e parestesia il giorno dopo aver assunto una dose di omeprazolo (20 mg/die). Dopo la sospensione del farmaco i sintomi si sono risolti, ma sono riapparsi al rechallenge. In questo caso la causalità del farmaco nella reazione avversa è stata definita molto probabile.
- Nell’altro caso, un uomo di 70 anni ha manifestato atrofia muscolare, mialgia e miopatia il giorno stesso in cui ha iniziato una terapia con esomeprazolo. Anche in questo caso dechallenge e rechallenge sono risultati positivi ma non è stato indicato l’esito dell’ADR. In questo caso la relazione causale è stata definita possibile.
Segnalazioni di miosite e polimiosite
In 27 case report sono state riportate miosite o più specificatamente polimiosite. In alcuni casi, queste reazioni sono state segnalate con altri termini indicativi di problemi muscolari o altri eventi clinici. In sei casi, i sintomi si sono sviluppati durante i primi sette giorni di terapia. In altri sei casi, il periodo di insorgenza è risultato compreso tra 21 e 64 giorni; in un caso la reazione si è manifestata dopo 6 mesi e in tre casi sono occorsi da 1 a 3 anni affinché la reazione apparisse. Particolarmente interessante è risultato il caso clinico riferito ad una donna di 81 anni che ha assunto atorvastatina per oltre 3 anni, sviluppando debolezza muscolare e miosite il giorno dopo aver iniziato una terapia concomitante con omeprazolo.
In 5 casi su 27 è stato riportato un dechallenge positivo e in 2 di questi 5 casi il PPI era l’unico farmaco imputato per la reazione avversa.
Segnalazioni di rabdomiolisi
Sono stati segnalati 35 casi di rabdomiolisi; in 12 dei quali il paziente assumeva in concomitanza una statina. I 35 casi sono pervenuti da 8 paesi differenti. In nove casi il PPI è stato sospeso e la reazione si è risolta. Trattandosi di una reazione avversa grave, nei pazienti che hanno manifestato rabdomiolisi la risomministrazione del farmaco è stata solitamente evitata; la ripresa del farmaco è stata effettuata in un solo paziente nel quale comunque l’ADR non si è ripresentata. In 16 casi è stato riportato il tempo intercorso tra la data di somministrazione del PPI e la data di insorgenza dell’ADR. In 9 casi la rabdomiolisi si è manifestata entro la prima settimana. In quattro casi, la reazione è insorta in un periodo di tempo compreso tra 14 giorni e 3 mesi di trattamento. In tre casi aggiuntivi la rabdomiolisi è insorta tra 1,5 e 10 anni. Il paziente che ha assunto l’omeprazolo per 10 anni ha manifestato la reazione avversa il giorno in cui ha iniziato una terapia con claritromicina. Il paziente assumeva in concomitanza lovastatina, diazepam e amlodipina. Tuttavia non sono state fornite informazioni relative alle date di somministrazione di questi farmaci.
Commento
Lo scopo principale di questa indagine è stato quello di determinare se le precedenti segnalazioni di polimiosite associata all’uso di PPI possono essere confermate o rafforzate dal database presente al WHO Collaborating Centre, the Uppsala Monitoring Centre. Per fare ciò sono stati estratti dal Vigibase i case report riferiti ai PPI ed aventi dei preferred terms indicativi di miopatia. In aggiunta alle 292 segnalazioni spontanee incluse in questa analisi, vi sono state 868 segnalazioni di mialgia che non sono state analizzate durante lo studio a causa della natura non specifica della reazione avversa segnalata.
Miopatia
Le segnalazioni di problemi muscolari indicano che, seppur raramente, le miopatie rappresentano un tipo di ADR che si può manifestare in associazione all’uso di PPI. In un terzo di questi casi il PPI è risultato l’unico farmaco assunto dal paziente mentre nella maggioranza delle segnalazioni è stato considerato dai segnalatori l’unico farmaco sospetto per la miopatia.
Nella maggior parte dei casi è stato dimostrato un miglioramento delle condizioni di salute del paziente dopo la sospensione della terapia con il PPI ed una ricomparsa della miopatia al momento in cui il farmaco veniva nuovamente somministrato. Inoltre, l’identificazione di casi pubblicati in letteratura e la presenza di altri dati nello studio e coinvolgenti uno o più PPI, rafforza l’ipotesi secondo la quale la miopatia possa essere un effetto di classe.
Miosite
La miosite, o più specificatamente la polimiosite, è stata riportata con una frequenza significativa in associazione con i PPI. In circa il 45% delle segnalazioni nelle quali è stata fornita la data di insorgenza, i sintomi si sono sviluppati durante i primi tre mesi di trattamento, un periodo di tempo ragionevole affinché si possa effettuare una diagnosi di polimiosite, dato che tale patologia può avere un decorso insidioso. Queste osservazioni, insieme ai casi identificati nel Vigibase e in letteratura, suggeriscono la possibilità di una relazione causale tra la somministrazione dei PPI e la debolezza muscolare, indicativa a sua volta di polimiosite.
Rabdomiolisi
Sebbene si tratti di una reazione solitamente rara, la rabdomiolisi è stata osservata abbastanza comunemente in associazione ai PPI. Ulteriori indagini sono comunque necessarie per comprendere l’associazione tra uso dei PPI ed insorgenza di miopatie gravi.
Il caso riportato al database dell’OMS, nel quale un paziente sottoposto alla somministrazione di atorvastatina ha manifestato miosite il giorno dopo aver iniziato una terapia con omeprazolo, può essere il risultato di una coincidenza o può derivare da un’interazione farmacocinetica tra i due farmaci. Tuttavia, sebbene un’interazione con le statine possa incrementare il rischio che tali farmaci inducano problemi muscolari, non è da escludere un contributo diretto del PPI alla miopatia. Un altro caso, presente nel Vigibase, indicativo di un’interazione farmacologica fa riferimento ad un paziente che ha manifestato rabdomiolisi il giorno stesso in cui è stata iniziata la somministrazione concomitante di claritromicina.
Interazioni come causa di miopatia
Tali interazioni sono state riportate in letteratura
(8,9,10).
CPP 3A4: Le statine vengono solitamente metabolizzate a composti inattivi da parte dell’isoforma CYP3A4 del citocromo P450. È noto che l’omeprazolo come altri PPI agiscono da inibitori per gli enzimi del citocromo P450, inclusi il CYP2C19 ed CYP3A4
(13). Perciò, quando i PPI vengono assunti in concomitanza alle statine, l’inibizione del metabolismo di queste ultime può portare all’insorgenza di reazioni avverse dose dipendenti, inclusa la miopatia, che sono dovute all’incremento dei livelli plasmatici della statina. Saito e coll.
(14) riportano un incremento dei livelli plasmatici di lansoprazolo per effetto di una significativa interazione con la claritromicina. Presumibilmente tale interazione è da ascrivere ad un’inibizione del CYP3A da parte dell’antibiotico. Un’interazione simile è stata osservata con l’omeprazolo ma non con il pantoprazolo
(15).
Glicoproteaina P: Un altro possibile meccanismo alla base di un’interazione farmacologica prevede l’inibizione della glicoproteina P
(10,14). Le glicoproteine P si occupano del trasporto di numerosi farmaci nuovamente nell’intestino dopo l’assorbimento. La loro inibizione può perciò aumentare la biodisponibilità di un PPI e/o di una statina con conseguente incremento della probabilità di insorgenza di ADR inclusa la miopatia.
Nella maggior parte dei casi, l’insorgenza della miopatia, compresa la polimiosite, si manifesta entro 10 giorni dalla somministrazione del PPI. Tuttavia in un ampio numero di casi l’effetto compare in un periodo di tempo compreso tra 50 giorni e diversi anni dopo la somministrazione del PPI. Questa variabilità può derivare dal fatto che la miopatia può essere conseguenza di cause alternative allo stesso PPI.
Uno studio effettuato da Sivakumar e Dalakas ha supportato l’evidenza secondo la quale l’uso dell’omeprazolo può causare malattie autoimmuni. Gli autori hanno notato l’insorgenza di una patologia autoimmune indotta dall’omeprazolo in un paziente con miopatia familiare; uno screening per gli autoanticorpi ha supportato questa osservazione. L’omeprazolo è stato sospettato come causa di tale ADR e la sua somministrazione è stata interrotta. Tre giorni dopo le condizioni di salute del paziente sono migliorate e dopo 2 mesi si è avuta la risoluzione dei sintomi
(16). Si può ipotizzare che i PPI, sopprimendo la secrezione acida gastrica per lunghi periodi di tempo, alterino i livelli di alcuni ormoni (per es. la gastrina) determinando l’induzione degli anticorpi autoimmuni. C’è comunque da sottolineare che il gruppo di Burlinson ha evidenziato che livelli estremamente elevati di anti-H2, a differenza dei PPI, non esercitano effetti sulla sintesi non programmata del DNA
(17). Le reazioni autoimmuni indotte dai PPI devono pertanto essere confermate.
Bibliografia
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- Clark DWJ, Strandell J. Myopathy including polymyositis: a likely class adverse effect of proton pump inhibitors? Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 473-9.
- Coulter DM. Does omeprazole cause polymiositis? Proceedings of the Royal Australian College of Physicians, Annual Clinical and Scientific Meeting. 1996:81.
- Edwards IR, Olsson S. WHO progamme-global monitoring. In: Mann RD, Andrews EB (eds) Pharamcovigilance. Wiley, London, pp 169-182.
- Online version of Thomson Micromedex database Physicians’ Desk Reference (Accessed, June 2005).
- Online version of Thomson Micromedex database Martindale (Accessed, June 2005).
- Online version of Thomson Micromedex database DrugDex (Accessed, June 2005).
The Medicines Compendium, Datapharm Communications Ltd. Electronic Medicine Compendium. Electronic version. (Accessed, May 2006). Url:
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Sipe BE, et al. Rhabdomyolysis causing AV blockade due to possible atorvastatin, esomeprazole, and clarithromycin interaction. Ann Pharmacother. 2003;37:808-11.
Garrote FJ, et al. Subacute myopathy during omeprazole therapy. Lancet. 1992;340:672.
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Burlinson B, Morriss SH, Gatehouse DG, Tweats DJ. Genotoxicity studies of gastric acid inhibiting drugs. Lancet. 1990;335:419-20.
Link
Fonte:
www.farmacovigilanza.org |
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