Ilaria Morreale, Natale D’Alessandro. Centro di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da farmaci antitumorali e sulle ADR in pazienti neoplastici, Regione Sicilia. Unità Operativa di Farmacologia Clinica, A.O.U.P. “P. Giaccone” di Palermo e Dipartimento di Scienze Farmacologiche Pietro Benigno dell'Università degli Studi di Palermo

Gli oncologi utilizzano molto spesso, sulla base di specifici razionali, combinazioni di farmaci antitumorali per aumentare l’attività terapeutica e chiaramente seguono con attenzione anche i risvolti tossici che possono derivare dal loro utilizzo.
L’aspetto delle interazioni indesiderate relative a farmaci di uso comune si prospetta pure come di grande importanza nella pratica oncologica, ma nella letteratura, a parte vari case report e rassegne di carattere generale, si trovano pochi lavori clinici specificamente designati ad indagare sistematicamente sull’entità del problema.
Tuttavia, dal settembre 2005 al maggio 2006, presso l’ospedale Princess Margaret di Toronto, il più grande centro oncologico del Canada, è stato condotto uno studio trasversale sull'epidemiologia delle potenziali interazioni tra farmaci in pazienti oncologici ambulatoriali in trattamento con terapie antitumorali sistemiche. Un obiettivo secondario dello studio fu quello di valutare la frequenza e i fattori di rischio relativi alla duplicazione di prescrizioni nella stessa popolazione.
I risultati sono stati pubblicati nel 2007 sulla prestigiosa rivista Journal of National Cancer Institute (Riechelmann RP, Tannock IF, Wang L, Saad ED, Taback NA, Kryzanowska MK. Potential drug interactions and duplicate presciptions among cancer patients. J Nat Cancer Inst 2007; 99: 592-600) e di essi si è ritenuto opportuno riferire brevemente. Il lavoro è interessante anche per l’approccio metodologico e per la discussione critica dei limiti che incontrano gli studi di questo genere.

Aspetti generali
Le interazioni tra farmaci sono una fonte importante di reazioni avverse, particolarmente nel mondo reale, post-marketing. Questo è particolarmente vero per i pazienti oncologici, a causa di vari motivi, tra i quali:

• in aggiunta ai farmaci antineoplastici, tali pazienti possono ricevere molti altri medicamenti, per esempio per trattare patologie concomitanti o per contrastare effetti tossici delle terapie antitumorali o sintomi dovuti alla neoplasia, come dolore, convulsioni e trombosi venosa;
• il rischio di interazioni è ulteriormente aggravato dal fatto che essi possono presentare alterazioni dei maggiori parametri che condizionano la farmacocinetica: modificazioni dell’assorbimento per mucositi e malnutrizione, variazioni della distribuzione a causa di riduzione delle proteine plasmatiche di trasporto o di edemi generalizzati o compromessa eliminazione per insufficienza renale o epatica.

Si possono verificare tre possibili tipi di interazioni: farmacodinamiche, farmacocinetiche, e farmaceutiche.

• Quelle farmacodinamiche derivano dalla combinazione di farmaci che riconoscono lo stesso bersaglio d’azione, con il risultato di effetti potenziati, di somma o antagonisti.
• Un’interazione farmacocinetica si verifica quando un farmaco altera l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e/o l’escrezione di un altro. Le interazioni riguardanti il metabolismo hanno una sede principale a livello dei sistemi enzimatici dei citocromo P450: gli antineoplastici maggiormente soggetti a trasformazione da parte di tali fattori sono la ciclofosfamide, i taxani, l’etoposide, l’irinotecan, gli inibitori dell’aromatasi, gli alcaloidi della Vinca, la bicalutamide, l’imatinib, il gefitinib e l’erlotinib.
• Un’interazione farmaceutica si verifica quando due agenti chimicamente incompatibili sono miscelati prima della somministrazione endovenosa, con l’inattivazione di uno o entrambi i farmaci.

Diversi studi hanno esaminato il potenziale di interazioni tra farmaci in varie situazioni di medicina generale: in larghe casistiche, è stato accertato come circa il 60% dei pazienti ospedalizzati e dal 16% al 47% di quelli nei pronto soccorso presenti un rischio in questo senso ^(1-6).
Un'analisi di più di 5 milioni di prescrizioni nell’ambito del sistema sanitario nazionale francese ha evidenziato un’esposizione del 2% dei pazienti a combinazioni farmacologiche assolutamente o relativamente controindicate ⁽⁷⁾.
Infine, in uno studio retrospettivo condotto in un ospedale norvegese, il 18% di 732 decessi risultò associato, direttamente o indirettamente, ad interazioni tra farmaci ⁽⁸⁾.
Sfortunatamente, ben pochi studi hanno affrontato l’aspetto delle interazioni tra farmaci in ambito oncologico. Nello studio norvegese, il 4% dei decessi nei soggetti affetti da cancro era associato a gravi interazioni farmacologiche ^(8-9).
In un altro studio in pazienti oncologici, al momento non sottoposti a terapie antitumorali, la frequenza di esposizione ad associazioni di farmaci potenzialmente in grado di interagire era del 63% ⁽⁹⁾.

Lo studio
Nello studio del Princess Margaret Hospital vennero considerati eleggibili i pazienti ambulatoriali adulti, con diagnosi di tumore solido maligno e sottoposti a trattamenti antitumorali sistemici standard. I pazienti che ricevevano farmaci sperimentali, in particolare nell’ambito di prime fasi di sperimentazione clinica, vennero esclusi a causa delle poche conoscenze sulle interazioni farmacologiche dei nuovi composti.
Tutti i pazienti inclusi nello studio, essendo sottoposti a terapia attiva oncologica, presentavano un performance status (ECOG) uguale o inferiore a 2. Essi furono invitati a compilare, sia da soli o con l'aiuto di un familiare, un questionario per raccogliere informazioni su età, sesso, diagnosi di neoplasia, malattie concomitanti e trattamenti antitumorali. Inoltre, veniva chiesto ai pazienti di elencare tutti i farmaci (somministrati a domicilio o in ospedale, sia per os che per via parenterale) assunti nelle quattro settimane precedenti, insieme ai nomi dei medici che li avevano prescritti. I pazienti che non ricordavano tutti i farmaci correntemente impiegati, venivano ricontattati telefonicamente entro una settimana per completare il questionario.
Venne effettuata una revisione delle cartelle cliniche per confermare o completare le informazioni ricavate dal questionario, specie riguardo il protocollo di trattamento antitumorale, lo scopo palliativo o curativo della terapia e le alterazioni delle analisi di laboratorio registrate nelle 4 settimane precedenti.
I farmaci vennero classificati come di supporto (per la terapia dei sintomi dovuti al tumore e/o al trattamento) o per il trattamento delle patologie concomitanti. Il numero di farmaci per ogni paziente venne calcolato sommando tutti i farmaci tranne gli antitumorali; quando un medicinale conteneva due o più principi attivi (per es. l’associazione di paracetamolo e codeina), ognuno veniva considerato come un singolo farmaco. Tuttavia, quando un paziente assumeva lo stesso farmaco in formulazioni diverse (per es. morfina a breve e prolungata durata d’azione a scopo analgesico), il farmaco veniva contato una sola volta.
Si considerò come duplicato di prescrizione la situazione in cui due o più farmaci della stessa classe venivano prescritti per la stessa condizione (per es. morfina e codeina per il dolore) o di condizioni diverse (per es. corticosteroidi per la profilassi della nausea ritardata e come antinfiammatori).
Le potenziali interazioni farmacologiche vennero individuate utilizzando il Drug Interaction Facts software, versione 4.0, oppure consultando testi di farmacologia, quando che un farmaco non veniva riconosciuto dal programma ⁽¹⁰⁾.
Il Drug Interaction Facts software ricerca potenziali interazioni tra farmaci e, se le identifica, fornisce una descrizione del loro meccanismo (farmacocinetico, farmacodinamico o sconosciuto) e le classifica in base alla gravità e alle evidenze scientifiche disponibili.

• Per la gravità, esse possono essere maggiori (quando possono portare a danni permanenti o pericolo di morte), moderate (quando le loro conseguenze cliniche richiedono trattamenti medici) o minori (quando prevedono lievi o assenti ricadute cliniche).
• Per le evidenze, si ha una scala decrescente a 5 livelli, dal livello 1, che indica che le interazioni sono supportate da studi clinici molto robusti, fino al livello 5, che indica un rischio di interazione solo teorico.

Lo studio non prese in considerazione le potenziali interazioni tra farmaci e rimedi alternativi, prodotti di erboristeria o alimenti, anche perché non erano previste dal software. Quando si identificavano potenziali interazioni gravi e/o duplicati di prescrizione, veniva contattato il medico prescrittore.

Risultati
Siccome non esistevano dati sulle interazioni tra farmaci in oncologia su cui basare la numerosità del campione, 400 pazienti circa vennero considerati come un campione adeguato.
Lo studio effettivamente si svolse su 405 pazienti eleggibili consecutivamente arruolati e che completarono il questionario.
L’età media dei partecipanti risultò di 58 anni (range 21 – 88 anni); nel 64% si trattava di donne e nel 36% di maschi.
Le neoplasie più diffuse risultarono i carcinomi mammari (39%), i tumori gastrointestinali (24%) e i carcinomi genito-urinari (16%).
Il 62% dei pazienti venne sottoposto a terapie antitumorali con intento palliativo; il 57% riceveva chemioterapia, il 25% terapia ormonale, il 7% agenti molecolarmente orientati e l’11% più di un tipo di terapia antitumorale.
Il numero medio di malattie concomitanti per paziente risultò di 1 (range 0 - 5); le malattie cardiovascolari, i disturbi muscolo-scheletrici, l’ipotiroidismo e la depressione risultarono le più frequenti. La mediana dei farmaci non oncologici per paziente risultò di 5 (range 0 - 23).
Il 40% dei pazienti utilizzava solo farmaci di supporto (per la maggior parte oppiacei, paracetamolo, antiemetici, steroidi, ammorbidenti delle feci e gastroprotettori), il 12% esclusivamente farmaci per il trattamento delle patologie concomitanti e il 48% per entrambi gli scopi.
Il 46% dei pazienti presentava esami di laboratorio alterati, più spesso (28% dei pazienti) relativi alla funzionalità epatica.
Vennero identificate 276 potenziali interazioni tra farmaci riguardanti 109 pazienti (Tabella 1); nel 18% dei pazienti la loro evidenza era sostenuta da almeno diversi case report, con un livello < 3.
La maggioranza (77%) delle potenziali interazioni risultò di gravità moderata ed il 49% di esse si basava su evidenze di livello da 1 a 2.
Circa la metà (55%) delle potenziali interazioni venne classificata come di tipo farmacocinetico.
Tra le 276 potenziali interazioni, 240 (87%) riguardavano farmaci non antineoplastici e 36 (13%) farmaci antineoplastici.
Le potenziali interazioni identificate tra antineoplastici e medicinali di uso comune, sono riportate in Tabella 2: la maggior parte interessava il warfarin (il più frequentemente imputato), l’idroclorotiazide (la potenzialità di un’interazione farmacodinamica tra questo farmaco e la ciclofosfamide e il 5-fluorouracile era pure frequente) o i chinoloni, come farmaci non antineoplastici.
In Tabella 3 sono riportate le potenziali interazioni farmacologiche più frequentemente identificate riguardanti farmaci non antineoplastici. Esse, in ordine decrescente di frequenza, coinvolgevano: gli antipertensivi (ACE-inibitori, beta-bloccanti e idroclorotiazide), l’aspirina, il warfarin, i corticosteroidi, la fenitoina e proclorperazina.
Vennero effettuate analisi di regressione logistica uni- e multi-variate per determinare i fattori di rischio associati alle potenziali interazioni tra farmaci.
Nelle univariate risultarono a maggior rischio di potenziali interazioni i pazienti più anziani, quelli che ricevevano più farmaci o farmaci per patologie concomitanti, quelli trattati a scopo palliativo, quelli con patologie concomitanti e quelli con certi tipi di neoplasie (genito-urinarie, al cervello e ginecologiche). Non venne riscontrata invece una significativa associazione con il tipo di trattamento o con alterazioni degli esami di laboratorio che indicavano insufficienza renale o epatica.
L’analisi multivariata evidenziò un’associazione statisticamente significativa solo con il crescere del numero dei farmaci utilizzati (odds ratio, OR, per ogni farmaco in più pari a 1,4), tipo di neoplasia (OR di tumori cerebrali versus quelli genito-urinari pari a 6,7) e il tipo di farmaci impiegati (OR di farmaci per il trattamento delle patologie concomitanti versus quelli di supporto pari a 8,6).

Prescrizioni duplicate
Trentadue (8%) pazienti risultarono esposti a duplicazione di prescrizioni e in tre di questi si ebbero due circostanze di prescrizioni duplicate. La maggior parte delle prescrizioni duplicate riguardava i corticosteroidi (16 casi), in particolare erano dovute alla prescrizione di desametasone, per la prevenzione delle reazioni avverse da docetaxel, e di prednisone, per il trattamento del cancro della prostata. Altre prescrizioni duplicate riguardarono gli inibitori di pompa protonica (7 casi), le benzodiazepine (6 casi), gli oppioidi ⁽⁴⁾, gli antidepressivi (1 caso) e i bifosfonati ⁽¹⁾.

Discussione
Lo studio riferito dimostra che la frequenza di impiego di associazioni di farmaci potenzialmente in grado di causare interazioni dannose è alta nei pazienti oncologici ambulatoriali, essendo circa un terzo di essi esposto ad almeno un’interazione.
Associazioni di farmaci le cui potenziali interazioni erano sostenute da buone evidenze scientifiche (livello di evidenza ≤ 3) risultarono prescritte nel 18% dei pazienti.
Questi dati sono preoccupanti, perché l'86% di tutte le interazioni venne classificato come grave o moderato e quasi il 50% di queste era supportato da evidenze scientifiche di livello 1-2 (trial clinici). Nella maggioranza delle potenziali interazioni farmacologiche erano presenti agenti non antitumorali; i farmaci più imputati risultarono gli antipertensivi, l’aspirina, il warfarin e gli anticonvulsivanti. Le potenziali interazioni farmacologiche che prevedevano la presenza di farmaci antitumorali il più spesso coinvolgevano ancora il warfarin (aumento dell’effetto anticoagulante) o l’idroclorotiazide (la cui interazione con i farmaci antitumorali può prolungare la neutropenia) ^(11-16). Fattori come la numerosità dei medicinali impiegati, alcuni tipi di neoplasia e l’utilizzo di farmaci per patologie concomitanti piuttosto che antitumorali o di supporto, risultarono associati ad un aumento del rischio di potenziali interazioni.
L’avere individuato l’aumento del numero di farmaci impiegati come fattore di rischio di potenziali interazioni farmacologiche non risultava sorprendente e concordava con studi precedenti ^(2,5,17). Inoltre, i pazienti affetti da neoplasie cerebrali erano più esposti alle interazioni probabilmente a causa del frequente uso di anticonvulsivanti. La maggioranza di potenziali interazioni riguardava gli antipertensivi, l’aspirina ed il warfarin e questo spiega perché il rischio di interazione fosse otto volte maggiore nei soggetti che ricevevano trattamenti per patologie concomitanti, rispetto a quelli che assumevano solo farmaci di supporto. Il tipo di terapia antitumorale non risultò un fattore predittivo per le interazioni.
Secondo gli autori, il limite maggiore dello studio stava nella mancanza di informazioni sul numero delle circostanze in cui le potenziali interazioni avevano effettivamente determinato conseguenze cliniche. Questo aspetto non era facilmente risolvibile, per vari motivi, pur facendo ricorso ad indagini sulla storia clinica dei pazienti nei dodici mesi precedenti la somministrazione del questionario. Inoltre, vi è un bias intrinseco negli studi che valutano le interazioni “reali”, perché se una interazione con gravi conseguenze cliniche si è già verificata, è probabile che la prescrizione sia già stata modificata. Infine, quando l’analisi aveva identificato interazioni che potenzialmente mettevano a rischio la vita, era stato contattato l’oncologo curante e nella maggior parte dei casi il trattamento era stato modificato opportunamente per prevenire gli eventi avversi.
Tra i farmaci potenzialmente capaci di interagire con gli antineoplastici, quello più comunemente impiegato era il warfarin. L’associazione del warfarin con il 5-fluorouracile, la capecitabina, l’etoposide, il carboplatino, il paclitaxel o la gemcitabina, può provocare emorragia a causa dello spiazzamento del warfarin dai suoi siti di legame alle proteine plasmatiche e/o di modificazioni del suo metabolismo epatico ^(11-15). Il dato è importante, perché queste potenziali interazioni sono supportate da evidenze di livello 2 e sono di moderata gravità.
Una potenziale interazione farmacodinamica frequentemente identificata fu quella tra l’idroclorotiazide e la ciclofosfamide e il 5-fluorouracile; anche se supportata solo da evidenze di livello 4 (alcuni case report), essa può portare a neutropenia prolungata e grave (Tabella 2) ⁽¹⁶⁾.
Tra le potenziali interazioni tra farmaci che non comprendevano gli antitumorali, le più comuni risultarono quelle tra aspirina e ACE-inibitori o beta-bloccanti e tra aspirina e corticosteroidi, tutte supportate da evidenze di livello 2. In presenza di aspirina, l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori o dei beta-bloccanti può essere compromesso a causa della diminuita sintesi delle prostaglandine ^(18-20). L'aumento del metabolismo epatico e dell'escrezione renale dell’aspirina indotta dai corticosteroidi può portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica e di conseguenza dell’effetto clinico dell’aspirina ⁽²¹⁾.
Sebbene l’identificazione delle reali interazioni non facesse formalmente parte dello studio, si riscontrarono prove evidenti della loro presenza. Per esempio, 2 pazienti, in trattamento con warfarin da lungo tempo e con un INR da 2 a 3, andarono incontro ad un incremento dell’INR di oltre il 50% dopo la prescrizione di capecitabina ⁽¹²⁾. Un paziente, che assumeva 5-fluorouracile come trattamento adiuvante per un tumore del colon, presentò una neutropenia prolungata in seguito alla prescrizione di cimetidina nel corso del quarto ciclo di chemioterapia ⁽²²⁾. Inoltre, un paziente che assumeva da poco tempo un FANS insieme ad un inibitore selettivo del reuptake della serotonina fu ricoverato a causa di sanguinamento dal tratto gastrointestinale superiore ⁽²³⁾ (Tabella 3).
Nello studio la frequenza dei duplicati di prescrizione risultò bassa, soprattutto legata alla coprescrizione di desametasone e prednisone, di ranitidina/famotidina e omeprazolo o di benzodiazepine e oppioidi. L'impatto clinico dei duplicati di prescrizione di steroidi e gastroprotettori era probabilmente basso, dal momento che il desametasone di solito era stato somministrato solo per 2-3 giorni per prevenire le reazioni di ipersensibilità da docetaxel o la nausea/vomito ritardati. La somministrazione concomitante di omeprazolo e ranitidina/famotidina non è probabilmente causa di gravi conseguenze cliniche. Invece, i duplicati di prescrizione delle benzodiazepine e degli oppioidi possono risultare pericolosi.
La conclusione degli autori è che le potenziali interazioni farmacologiche sono frequenti in oncologia e che molte sono clinicamente rilevanti. Ulteriori studi di popolazione sono necessari per valutare la prevalenza di "reali" interazioni farmacologiche, mentre lo sviluppo di linee-guida sulla vigilanza e l’utilizzo di sistemi di screening computerizzati al momento della prescrizione potrebbero aiutare i medici a riconoscere e prevenire le interazioni potenzialmente pericolose.

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