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Associazione statine – fibrati: quale sicurezza?

Soraya Puglisi. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina

Anche se le linee guida di trattamento raccomandano l'aggiunta di un fibrato alla terapia con statine, le preoccupazioni circa il potenziale rischio di miopatia possono limitare l'uso di questa combinazione nella pratica clinica. Tuttavia, non è chiaro se si tratti di un effetto di classe per i fibrati.

In un'analisi delle segnalazioni volontarie pervenute al Sistema di Segnalazione di Eventi Avversi (Adverse Event Reporting System, AERS) dell'FDA, dall’1 gennaio 1998 al 31 marzo 2002, è stato evidenziato che, su 606 casi di rabdomiolisi correlata a terapia con statine+fibrati, 14 (2,3%) erano associati a un regime di fenofibrato+cerivastatina vs 533 (88%) a gemfibrozil+cerivastina (1).
In base alle segnalazioni, l’incidenza di rabdomiolisi correlata a fenofibrato, risultava circa 33 volte inferiore rispetto a quella associata a gemfibrozil (1). L’incidenza di rabdomiolisi correlata a fenofibrato, associato a statine diverse dalla cerivastatina, risultava circa 15 volte inferiore rispetto a quella associata a gemfibrozil (1). Questi dati sono stati confermati da uno studio (2).
In un’altra analisi, l’incidenza di rabdomiolisi per tutte le statine disponibili in combinazione con il gemfibrozil aumentava di almeno 1-2 volte rispetto alla monoterapia con statina (da 0,12 a 2,84 per la lovastatina; da 0,02 a 0,14 per la pravastatina; da 0,08 a 3,85 per la simvastatina; da 0,03 a 0,50 per l'atorvastatina) (3). L’unica eccezione era rappresentata dalla fluvastatina, che non è risultata responsabile di rabdomiolisi né in monoterapia né in combinazione con gemfibrozil.

Questa differenza tra i due fibrati può essere spiegata considerando che, sebbene il metabolismo del fenofibrato e del gemfibrozil sia simile in quanto entrambi subiscono la glucuronidazione prima dell'escrezione renale, gli enzimi epatici coinvolti in queste reazioni differiscono.

  • Il fenofibrato è metabolizzato principalmente attraverso l'azione delle UDP-glucuronil-transferasi, UGT1A9 e UGT2B7, mentre il gemfibrozil è metabolizzato attraverso le isoforme UGT1A1 e UGT1A3.
  • Inoltre, a concentrazioni terapeutiche, il gemfibrozil è un potente inibitore del CYP2C9 e del CYP2C8, mentre il fenofibrato è solo un debole inibitore del CYP2C19 e CYP2A6 e un blando inibitore del CYP2C9.

Le statine sono metabolizzate principalmente dal CYP3A4, dal CYP2C9 e dal CYP2C8. Recenti evidenze indicano pure che la maggior parte delle statine subisce una glucuronidazione, coinvolgendo la stessa famiglia di enzimi coinvolta nel metabolismo del gemfibrozil. L'implicazione di queste evidenze è che la competizione tra una statina e il gemfibrozil per questi enzimi aumenta la probabilità di interazioni farmacologiche tra questi farmaci. Al contrario, poiché il fenofibrato è solo un blando inibitore del CYP2C9 ed è metabolizzato da glucuronidasi diverse rispetto a quelle coinvolte nella biotrasformazione delle statine, la probabilità di interazioni farmacocinetiche con una statina è di gran lunga inferiore.
Anche gli studi di interazione farmacocinetica hanno confermato il diverso profilo di interazione del gemfibrozil e del fenofibrato.

È importante ricordare che il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi correlato a terapia con statine-fibrati aumenta in presenza di alcune patologie, quali l’alterazione della funzionalità renale, il diabete, l’ipotiroidismo e anche nei soggetti in età avanzata.
Tuttavia, poiché il fenofibrato è associato ad alterazione della funzionalità renale, è opportuno porre estrema cautela nella somministrazione di questo farmaco, soprattutto nei soggetti anziani.
Nei casi in cui la velocità di filtrazione glomerulare è <15 ml/min/1,73 m², nessun fibrato dovrebbe essere somministrato (4,5).

Bibliografia

  1. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol 2005; 95: 120-122.
  2. Holoshitz N, et al. Relative safety of gemfibrozil and fenofibrate in the absence of concomitant cerivastatin use. Am J Cardiol 2008; 101: 95-97.
  3. Chang JT, et al. Rhabdomyolysis with HMG-CoA reductase inhibitors and gemfibrozil combination therapy. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 417-426.
  4. Jacobson TA. Myopathy with statin-fibrate combination therapy: clinical considerations. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 507-18.
  5. Franssen R, et al. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 89-94.