Effetti avversi associati alla terapia con statine
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

PREMESSA
Numerosi trials clinici hanno chiaramente dimostrato che l’uso di statine è associato a notevoli benefici in prevenzione primaria e secondaria cardiovascolare, in soggetti ad elevato rischio ^(1,2).
In Italia, la terapia ipolipemizzante con statine è soggetta a rimborso da parte del Sistema Sanitario Nazionale nelle seguenti condizioni (NOTA 13):

• dislipidemia familiare
• in prevenzione primaria, nei soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore
• in prevenzione secondaria nei soggetti con coronaropatia documentata, pregresso ictus, arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete, nei casi in cui l’ipercolesterolemia non può essere corretta dalla sola dieta.

Il ritiro della cerivastatina (Baycol-Bayer) dal mercato degli Stati Uniti avvenuto nel 2001, ha richiamato l’attenzione nei confronti della sicurezza delle statine. Un consultivo clinico del 2002 realizzato American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute (ACC/AHA/NHLBI), ha fornito linee guida e raccomandazioni inerenti la selezione dei pazienti, la diagnosi di miopatia ed il monitoraggio appropriato durante la terapia con statine.
Le conclusioni del consultivo sono state le seguenti: “le statine si sono dimostrate estremamente sicure nella stragrande maggioranza dei pazienti che ne fanno uso, tuttavia esse non sono totalmente esenti da effetti collaterali e come tutti i farmaci il loro uso dovrebbe essere effettuato in maniera appropriata e con giudizio”⁽³⁾.
Di seguito vengono discussi i principali effetti avversi associati all’uso di statine, puntando l’attenzione in particolare alla prevalenza, ai meccanismi con cui questi si manifestano ed ai fattori di rischio ad essi correlati.

DIFFERENZE TRA LE STATINE
Alterazioni nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione delle statine possono essere indotte da differenze farmacocinetiche intrinseche o da disfunzioni d’organo ^(4,5). Tre delle statine attualmente disponibili (atorvastatina, simvastatina e fluvastatina) sono dei composti lipofili che necessitano di essere metabolizzati a prodotti maggiormente polari prima di essere escrete dai reni ^(6,7).
La pravastatina e rosuvastatina sono statine idrofile caratterizzate da una minore distribuzione nelle cellule non epatiche. In teoria tali statine dovrebbero più difficilmente causare miopatia ⁽⁸⁾.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Circa 40 differenti citocromi P (CYP) sono presenti negli esseri umani, molti dei quali rappresentano degli importanti mediatori del metabolismo dei farmaci ⁽⁹⁾. Ad esclusione della pravastatina, tutte le statine sono soggette, a livello epatico, al metabolismo di fase 1 mediato dagli isoenzimi del CYP 450 ^(6,7). L’isoenzima CYP3A4 è responsabile del metabolismo di atorvastatina, lovastatina e simvastatina, mentre fluvastatina e rosuvastatina vengono metabolizzate principalmente dall’isoenzima CYP2C9. Anche la rosuvastatina viene metabolizzata dal CPY2C9, ma il suo metabolismo è minimo dato che solo il 10% della dose somministrata viene ritrovata sottoforma di metaboliti.
Le interazioni farmacologiche che coinvolgono il sistema CYP possono manifestarsi sotto forma di ^(5,6):

• inibizione del metabolismo.
• induzione del metabolismo.
• competizione di più substrati per lo stesso enzima con conseguente inibizione del metabolismo.

Se un isoenzima fondamentale per il metabolismo dei farmaci viene parzialmente o totalmente inibito, i livelli plasmatici di una statina possono aumentare in maniera drammatica, ponendo i pazienti a rischio di eventi avversi ⁽¹⁰⁾. Per contro, i farmaci che inducono l’attività enzimatica possono portare ad una riduzione dei livelli plasmatici delle statine con conseguente riduzione della loro efficacia. Infine, se più farmaci vengono metabolizzati dallo stesso isoenzima, questi possono competere per l’enzima e ciò può comportare la riduzione del metabolismo e della clearance di uno o di entrambi i composti.
Alcuni degli isoenzimi del CYP 450 presentano dei polimorfismi ben documentati (per es. CYP2D6, 2C9 e 2C19) mentre altri ne sono privi (per es. CYP3A4 e CYP3A5). Quale sia l’importanza dal punto di vista funzionale dei polimorfismi non è comunque chiaro ^(9,11,12).
Se un polimorfismo è chiaramente presente ed attivo, nell’ambito di una popolazione vi possono essere individui che metabolizzano il farmaco in maniera estensiva ed individui che lo metabolizzano in maniera ridotta.
Molti pazienti che assumono statine, oltre ad essere affetti da ipercolesterolemia, possono presentare patologie cardiovascolari per le quali sono sottoposti a terapie farmacologiche. In questo senso, particolarmente interessanti sono i calcio antagonisti non diidropiridinici quali verapamil e diltiazem che agiscono da inibitori del CYP3A4 e che quindi possono causare un incremento dei livelli plasmatici di statine. Diversamente da questi, le diidropiridine (per es. nifedipina o amlodipina) non alterano la funzionalità di questo isoenzima e quindi non danno interazioni con le statine.
Altri farmaci comunemente prescritti che inibiscono il CYP3A4 comprendono: macrolidi (quali eritromicina, claritromicina e telitromicina) e antimicotici azolici (per es. itraconazolo e ketoconazolo) mentre azitromicina e fluconazolo non interferiscono col CYP3A4 ^(13-18).
Poiché la pravastatina e la rosuvastatina non vengono metabolizzate dal CYP3A4, queste statine danno più raramente interazioni farmacologiche basate su questo meccanismo d’azione ⁽¹⁰⁾.

• Rätz Bravo e coll. ⁽¹⁹⁾ hanno effettuato uno studio crociato su 2.742 pazienti ambulatoriali usando uno screening elettronico per la valutazione delle interazioni farmacologiche delle statine. Gli autori hanno osservato che 190 pazienti (6.9%) hanno manifestato un totale di 198 interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose tra una delle 4 statine studiate (simvastatina, atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina) ed altri farmaci. I farmaci maggiormente coinvolti in tali interazioni sono stati i fibrati o la niacina (il 9.5% dei pazienti che hanno manifestato interazioni farmaci-statine), gli inibitori del CYP3A4 (70.5%), la digossina (22.6%) e la ciclosporina (1.6%).
• Un’analisi effettuata su un database canadese ha evidenziato che i farmaci maggiormente associati ad incremento dei livelli plasmatici di statine sono l’eritromicina (8,2% dei pazienti), l’omeprazolo (5,5%), la cimetidina (3,6%) e la claritromicina (3,5%).

E’ interessante notare come il gemfibrozil e il fenofibrato presentano un diverso rischio di interazioni con le statine ⁽²⁰⁾. Prueksaritanont e coll. ⁽²¹⁾, usando epatociti umani, hanno evidenziato che l’interazione farmacocinetica tra il gemfibrozil e le statine non è dovuto all’effetto inibitorio del fibrato quanto piuttosto alla sua capacità di influenzare l’ossidazione e la glucuronidazione delle statine, meccanismo che non coinvolge il CYP3A4. La glucuronidazione è una reazione di coniugazione il cui scopo è quello di incrementare l’idrosolubilità dei farmaci favorendone l’eliminazione attraverso l’emuntorio renale. Le interazioni farmacologiche mediate dalla glucuronidazione coinvolgono principalmente le statine lipofile. Le differenze in termini di rischio osservate per i fibrati potrebbero essere dovute al fatto che il fenofibrato, diversamente dal gemfibrozil, non influenza il meccanismo della glucuronidazione.
Un altro potenziale meccanismo alla base dell’interazione statine-fibrati potrebbe essere quello che coinvolge un trasportatore epatico, l’Organic Anion Transporting Polypeptide 2 (OATP2 altrimenti noto come OATP1B1). L’inibizione di questo trasportatore da parte del gemfibrozil potrebbe incrementare i livelli plasmatici delle statine, in particolare di simvastatina, atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina, che sono substrati del OATP2 ^(22-24). Inoltre, è possibile che mutazioni nel gene che controlla la produzione del OATP2 possono essere responsabili della variabilità individuale nella risposta farmacocinetica e farmacodinamica alle statine ^(24,25).
Un meccanismo d’azione simile potrebbe essere coinvolto nell’interazione tra ciclosporina e rosuvastatina ⁽²⁶⁾. Per contro, Martin e coll. ⁽²⁷⁾ hanno osservato solo delle minime variazioni nella farmacocinetica della rosuvastatina quando questa viene associata al fenofibrato.
Molte statine sono substrato della glicoproteina P, un trasportatore presente nell’intestino tenue che può ridurre la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via orale ⁽²⁸⁾. La rosuvastatina è un noto substrato della glicoproteina P. Gli inibitori della calcineurina (per es. la ciclosporina o il sirolimus) sono dei potenti inibitori della glicoproteina P. Questi farmaci, che vengono solitamente utilizzati per prevenire il rigetto d’organo nei pazienti trapiantati, possono causare alterazioni lipidiche ed accelerare la progressione dell’aterosclerosi. I trapiantati sono perciò un gruppo di pazienti ad elevato rischio di patologie cardiovascolari che spesso necessitano di effettuare terapie con statine, ma che, proprio per l’interazione farmacologica statine-immunosoppressori, possono presentare un maggior rischio di miopatie, causate dall’incremento dei livelli plasmatici delle statine ^{(4,5,26,29,30)}. Tuttavia, con un opportuno monitoraggio e aggiustando le dosi, la terapia con statine è raccomandata nei pazienti trapiantati, allo scopo di ridurne il rischio cardiovascolare e aumentarne l’aspettativa di vita ⁽³¹⁾.

EPATOTOSSICITÀ.
Prevalenza.
Sulla base dei dati provenienti dai trials clinici e dalle review delle segnalazioni cliniche, l’incremento dei livelli di transaminasi, valutati nei test di funzionalità epatica (TFE), a livelli clinicamente significativi (generalmente definiti come 3 volte superiori alla norma), sono stati osservati in una percentuale variabile tra lo 0,5% ed il 2% dei pazienti che assumono statine e sono risultate solitamente dose dipendenti ^(3,32,33). La maggior parte delle alterazioni epatiche si manifestano generalmente entro i primi 3 mesi di terapia ⁽³⁴⁾.
L’incremento dei livelli di transaminasi ai TFE non sempre si manifesta al rechallenge o quando la statina viene sostituita ⁽³⁵⁾.
Nel caso delle tre principali statine, l’incremento dei valori di transaminasi a livelli 3 volte superiori alla norma, osservato in due o più occasioni consecutive, è riportato nella tabella 1 ^(19-23):

Appare interessante notare come l’incremento dei valori di transaminasi a livelli significativi, in due o più occasioni, si manifesti nel caso dell’associazione ezetimibe/simvastatina con un’incidenza superiore a quella delle altre statine somministrate in monoterapia ⁽³⁶⁾.
Le disfunzioni epatiche indotte da statine sono solitamente rare e accompagnate da incrementi asintomatici dei livelli di transaminasi o da colecistite acuta. Nella maggior parte dei casi comunque i valori di transaminasi rientrano nella norma al momento in cui viene ridotta la dose di farmaco somministrato mentre in casi rarissimi si può avere un peggioramento dei sintomi con comparsa di insufficienza renale ⁽³⁾.
Meccanismo patogenetico
Alcuni test di funzionalità epatica sono aspecifici e dei risultati anormali possono essere indicativi di un’interazione pericolosa tra un farmaco e le cellule epatiche, ma possono anche riflettere un quadro patologico non correlato al farmaco, quale ad esempio un’infezione sistemica aspecifica ⁽³⁷⁾. Un lieve incremento dei livelli di transaminasi può essere presente prima di iniziare una terapia farmacologica; ciò si è reso evidente nei pazienti trattati con placebo nei quali si è avuto uno 0,4% dei casi caratterizzati da incremento dei livelli di ALT a valori 3 volte superiori alla norma ^(38,39).
Visto che lievi e precoci incrementi dei livelli di transaminasi non sono predittivi di un susseguente maggiore rischio di innalzamenti persistenti e a valori 3 volte superiori alla norma, i medici non dovrebbero preoccuparsi di utilizzare le statine nei pazienti con variazioni minori negli enzimi epatici, sebbene questi necessitino di un monitoraggio costante e/o di un aggiustamento della dose nel caso in cui i valori di transaminasi giungano a livelli significativi ⁽³⁸⁾.
Fattori di rischio
La colestasi e patologie epatiche attive rappresentano delle controindicazioni all’uso delle statine. Non esistono comunque evidenze che indichino un’esacerbazione di patologie epatiche indotte dalle statine ⁽³⁾. Le statine non sembrano peggiorare il quadro clinico nei pazienti con innalzamento cronico dei livelli di transaminasi secondario ad epatite virale ed il trattamento dell’iperlipidemia nei pazienti con fegato grasso può realmente migliorare l’alterazione dei livelli di transaminasi ⁽³⁾.

MIOPATIA E RABDOMIOLISI
Prevalenza
Le statine sono associate a disturbi muscolari che variano da debolezza muscolare e crampi a mialgia con o senza innalzamento dei livelli di creatin kinasi (CK), lieve incremento dei livelli di CK o miosite e rabdomiolisi ⁽⁴⁰⁾. La mialgia è la meno grave, ma anche la più frequente manifestazione di tossicità muscolare. La rabdomiolisi potenzialmente associata a insufficienza renale è invece la meno frequente, ma anche la più grave di queste manifestazioni patologiche. La rabdomiolisi è una sindrome derivante da un danno del sarcolemma che determina il rilascio nel circolo ematico di sostanze contenute nei miociti scheletrici (mioglobina, acido urico ed elettroliti). Alla base di questa patologia vi possono essere numerose cause tra le quali la terapia con statine ⁽⁴¹⁾.
Sulla base dei risultati provenienti da 30 trials clinici randomizzati, la mialgia è stata notata in una percentuale compresa tra lo 0 ed il 32,9% dei pazienti (contro il 33,2% dei casi osservati nei gruppi di controllo). Dai dati provenienti dalla pratica clinica si osserva che la mialgia è stata riportata in un range compreso tra l’1% ed il 5% per la maggior parte dei pazienti trattati ^(42-46).
L’incremento dei livelli di CK è risultato compreso tra lo 0 ed il 4,9% dei casi (nella maggior parte degli studi meno dell’1% dei pazienti trattati con statine ha manifestato tale evento avverso).
La miosite è stata osservata in 49 pazienti su 42.323 trattati (0,12%) e in 44 pazienti su 41.535 controlli (0,11%). Infine, la rabdomiolisi è risultata un evento raro con soli 7 casi (0,02%) nei gruppi dei trattati con statine e 5 casi (0,01%) nei gruppi di controllo ⁽⁴⁰⁾. Queste osservazioni sono state confermate da Andrade e coll. ⁽⁴⁷⁾ che hanno riportato un’incidenza pari allo 0,01% di miopatia severa e di rabdomiolisi tra 200.000 pazienti ospedalizzati, nuovi utilizzatori di statine o fibrati.
Sulla base delle informazioni provenienti da questi studi e da numerose altre fonti ^(32,48-50), lo sviluppo di miopatia e di rabdomiolisi è relativamente poco comune per tutte le statine attualmente disponibili ⁽³³⁾. Ciò è stato recentemente confermato per la rosuvastatina (la più potente statina attualmente disponibile sul mercato). Da un’analisi post marketing condotta dall’FDA, la miopatia è stata riportata con un’incidenza dello 0,2% e la rabdomiolisi con un’incidenza dello 0,01% ⁽⁵¹⁾.
Meccanismo patogenetico
Sebbene il preciso meccanismo con cui insorge la miopatia indotta da statine non sia stato ancora chiarito, sembra che tali farmaci inducano una deficienza acquisita di ubichinone (coenzima Q10) riducendone i livelli circolanti. Tale effetto conduce a sua volta all’inibizione della produzione di uno o più precursori del colesterolo ⁽⁴⁰⁾. Quali siano gli effetti delle statine sui livelli muscolari di ubichinone non è stato ancora ben compreso e la somministrazione di supplementi di coenzima Q10 per ridurre il rischio di miopatia rimane controverso ^(52,53).
Fattori di rischio
I principali fattori di rischio per le sindromi muscolari associate all’uso di statine sono catalogati nella tabella 2.

 

Molte sindromi miopatiche associate alla somministrazione di statine tendono a manifestarsi nei pazienti che presentano uno o più di questi fattori di rischio ⁽³⁾. In questi pazienti, la terapia con statine dovrebbe essere iniziata con cautela. Inoltre i pazienti dovrebbero essere messi al corrente riguardo il rischio di miopatie e dovrebbero essere invitati a segnalare qualsiasi tipo di disturbo muscolare non correlato all’esercizio fisico o ad eventuali traumi.
Se un disturbo muscolare non può essere spiegato con un semplice esame obiettivo, è necessario misurare i livelli di CK e se questi risultano incrementati a valori almeno 10 volte superiori rispetto alla norma, la terapia con statine deve essere immediatamente interrotta ⁽³⁾.
Come appare nella tabella 2, tra i fattori di rischio per la miopatia associata all’uso di statine bisogna considerare infine le interazioni farmacologiche che coinvolgono gli isoenzimi del citocromo P450, la glicoproteina P e l’OATP2.

PROTEINURIA
Un raro e transitorio effetto associato alla terapia con statine è una intermittente proteinuria tubulare che ha suscitato inquietudine al momento in cui è stato osservato durante i trials clinici premarketing della rosuvastatina. Questo effetto è stato osservato in meno dell’1-1,2% dei pazienti trattati con placebo, rosuvastatina (5-40 mg/die), atorvastatina (10-80 mg/die), simvastatina (20-80 mg/die) e pravastatina (20-40 mg/die). Nessuno dei casi di proteinuria osservati in questi trials clinici è stato associato a evidente riduzione della funzionalità renale e tutti sono risultati reversibili, con o senza riduzione della dose ⁽⁵⁴⁾.
Quest’anno l’FDA ha pubblicato una dichiarazione in cui sostiene che la proteinuria associata a statine non è indicativa di un effetto tossico a livello renale ⁽⁵¹⁾. Infatti, alcuni ricercatori hanno osservato che l’uso di statine può essere associato a riduzione dell’infiammazione e della fibrosi tubulo interstiziale, svolgendo un effetto protettivo piuttosto che dannoso sulla funzionalità renale ⁽⁵⁵⁾.

ALTRI EFFETTI AVVERSI
Altri sintomi che possono essere osservati nei pazienti trattati con statine comprendono dispepsia e, più raramente, nausea, cefalea o malessere. I trials clinici solitamente evidenziano che tali effetti avversi si manifestano con un’incidenza analoga a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Spesso pertanto la relazione causale con la terapia rimane poco chiara.
La polineuropatia è un altro evento avverso presumibilmente associato alla terapia con statine. In uno studio caso controllo Gaist e coll. ⁽⁵⁶⁾ hanno osservato che l’odds ratio per la polineuropatia associata all’uso di statine era pari a 3,7 (IC 95%, da 1,8 a 7,6) per tutti i casi e a 14,2 (IC 95%, da 5,3 a 38,0) per i casi definiti. Il corrispondente odds ratio negli utilizzatori attuali era 4,6 (IC 95%, da 2,1 a 10,0) per tutti i casi e 16,1 (IC 95%, da 5,7 a 45,4) per i casi definiti.
Alcuni autori hanno riportato disturbi del sonno, anche se in uno studio condotto con lovastatina, pravastatina e placebo, non sono state osservate differenze statistiche nei parametri del sonno durante il trattamento ⁽⁵⁷⁾. Inoltre, poiché le statine alterano la biosintesi del colesterolo e dei composti ad esso correlati, i livelli ormonali potrebbero essere alterati dal trattamento farmacologico. Studi relativi allo status ormonale sono conflittuali e non suggeriscono un effetto maggiore ^(58,59).

CONSIDERAZIONI SULLA DOSE
Nella primavera del 2005, l’FDA ha redatto un documento circa le persone di discendenza asiatica alle quali veniva suggerito di iniziare la somministrazione di rosuvastatina a 5 mg/die per il trattamento della dislipidemia. Questo consiglio era basato su uno studio di farmacocinetica effettuato su volontari sani, nei quali le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano risultate circa due volte superiori nei partecipanti di origine asiatica, rispetto ai partecipanti di razza bianca ai quali venivano somministrate le stesse dosi di farmaco.
Questo effetto può essere la risultante di differenze nella funzionalità o nell’espressione di uno o più trasportatori ⁽⁶⁰⁾. In Giappone tutte le statine approvate presentano dosaggi minori e la massima dose raccomandata non è superiore alla metà della massima dose approvata per l’uso negli Stati Uniti. Inoltre, negli Stati Uniti, l’FDA non ha approvato la dose di 80 mg per la rosuvastatina a causa del maggior rischio di miopatia associato all’uso di questa statina.

RACCOMANDAZIONI DI SICUREZZA PER L’USO DELLE STATINE
Nei pazienti con gravi disfunzioni d’organo, in quelli che assumono farmaci potenzialmente interagenti e negli anziani, la terapia con statine dovrebbe essere effettuata con i farmaci che danno il minor numero di interazioni farmacologiche quali pravastatina e rosuvastatina (essendo quest’ultima più attiva della prima). In ogni caso, i pazienti inclusi in queste categorie dovrebbero essere attentamente monitorati ⁽¹³⁾. Durante le visite di follow up i medici dovrebbero porre particolare attenzione nella valutazione di segni e sintomi correlati a danno muscolare o epatico così come dovrebbero indagare su sintomi non specifici che potrebbero essere correlati alla terapia ⁽³⁾.

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Link:

• DIAGNOSI PRIMARIA E TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE INDOTTE DALLA TERAPIA CON STATINE.
• STATINE ED ALTERAZIONI EPATICHE.
• STATINE IN PREVENZIONE PRIMARIA CARDIOVASCOLARE ED ONCOLOGICA: DATI DI EFFICACIA E SAFETY DALL’HEART PROTECTION STUDY.